男性梅毒最先发生的部位多数在外生殖器和肛门周围。
在性接触的过程中，如果局部的皮肤出现微小的破损和裂隙，梅毒螺旋体就会趁虚而入，在局部逐渐定值、繁殖、生长，引起局部的炎症反应，形成梅毒的皮损，是一期硬下疳的表现，会长在男性的阴茎、龟头、包皮内侧或者是冠状沟，也可以长在肛周部位。
不同的接触方式，也可以长在其他部位。比如有的男性的梅毒硬下疳，可以长在口腔部位，也有的可能会长在手部接触的部位，这是由于手部可能有微小的破损、裂隙，接触到梅毒螺旋体的皮损而感染。

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